每天早上喝的那杯咖啡，也許有一天可以幫你抗癌。近日，美國德州農工大學周玉斌（音）教授和團隊將咖啡因和 CRISPR 基因編輯技術結合起來，造出了一種可以被咖啡環喚醒的治療系統。簡單來說，未來醫生可能在你體內植入一些經過設計的細胞，然後你只需要喝杯咖啡，這些細胞就會開始幹活，比如釋放胰島素，或者激活免疫細胞去攻擊腫瘤。
圖 | 周玉斌（來源：https://ibt.tamu.edu/centers/translational-cancer-research/zhou-lab/lab-members.h）
這個系統的核心是一種叫做化學遺傳學的技術。該團隊先在體外使用基因工程改造一批細胞，給它們裝上特殊的開關。這個開關平時是關着的，只有遇到特定的化學分子纔會打開，他們選擇的觸發分子正是咖啡因。
具體來說，他們把一種能夠識別咖啡因的蛋白質模塊，插進了一種叫做納米抗體的分子裏。這個納米抗體本來是用來結合另一種熒光蛋白的。改造之後，咖啡因一旦出現，納米抗體就會變個形狀，抓住那個熒光蛋白。該團隊把這種改造後的納米抗體稱之爲咖啡體。
爲了驗證系統是否管用，他們設計了這樣一個實驗：把熒光蛋白固定在細胞的線粒體上，把咖啡體放在細胞質裏。沒有咖啡因的時候，咖啡體在細胞質裏遊蕩，線粒體上沒有熒光。一加咖啡因，咖啡體就會被激活，跑到線粒體上抓住熒光蛋白，這時線粒體就會開始發光。從添加咖啡因到發光，只需要 30 多秒。
這套系統的靈敏度比較高，半有效濃度是 65.8 納摩爾。一杯普通咖啡裏的咖啡因含量大約是幾十到上百毫克，遠超這個濃度。該團隊甚至嘗試了直接使用市售的咖啡、茶、可樂、紅牛倒進細胞培養液，結果發現都能激活這個系統。
（來源：Chemical Science）
光能抓住蛋白還不夠，他們接下來直接嘗試使用它來控制細胞信號通路，即把一種名爲 TrkA 的受體酪氨酸激酶的胞內段，和咖啡體融合在一起。這個激酶平時在細胞質裏閒着，一旦被招募到細胞膜上聚集起來，就會激活下游的信號。
該團隊在細胞膜上掛了那個熒光蛋白，咖啡體帶着激酶在細胞質裏轉悠。咖啡因一來，咖啡體就會帶着激酶跑到膜上，激酶聚集激活之後，下游的鈣離子信號和 ERK 信號通路都亮了。
使用熒光探針查看發現鈣離子濃度漲了 4.8 倍。再用一個能夠報告基因表達的熒光蛋白，他們發現加了咖啡因之後，熒光漲了 7.7 倍，而沒加的時候幾乎沒有背景信號。
該團隊還嘗試使用這個系統來控制鈣離子通道，把鈣通道的關鍵調控蛋白 STIM1 的一部分分別掛在咖啡體和熒光蛋白上。結果發現：咖啡因一來，兩者就會發生結合，通道打開之後鈣離子就會內流，下游的 NFAT 轉錄因子跑到細胞核裏，進而啓動基因表達。
既然咖啡因能被打開，那麼能不能關上？他們又做了另一個名爲雷帕黴素體的系統，即把一種叫做 UniRapR 的模塊插進納米抗體裏，這個模塊本身是會響應雷帕黴素的，而平時會和另一種蛋白結合。該團隊篩選出了一個變體，發現當雷帕黴素存在的時候，納米抗體反而會鬆開它抓取的那個熒光蛋白。從加藥到鬆開，只需要 20 多秒。
（來源：Chemical Science）
該團隊使用這個系統做了一個可關閉的 CRISPR 激活器，把 dCas9 蛋白和熒光蛋白結合，把轉錄激活因子 VP64 和雷帕黴素體融合。平時兩者結合，VP64 被招募到 dCas9 上從而激活基因轉錄。添加雷帕黴素的時候，兩者分離，轉錄停止。他們也嘗試了報告基因，發現加了雷帕黴素之後熒光降了 85%。又嘗試了內源基因 LINE-1，發現同樣能夠關掉。
（來源：Chemical Science）
這套系統的意義在於，它使用了日常飲食中常用的咖啡因，也使用了一種已經獲批的藥物雷帕黴素，實現了對於基因編輯和細胞治療的精準控制。雷帕黴素本身就是器官移植後經常使用的抗排異藥，不僅便宜而且安全性是已知的。日前，相關論文發表於 Chemical Science。
圖 | 本次論文的第一作者兼通訊作者王天陸（音）（來源：https://ibt.tamu.edu/centers/translational-canc）
當前，本次成果目前還在實驗室階段，距離真正使用到人類身上還有一定距離。下一步，該團隊要開展更多的臨牀前測試，探索咖啡體和雷帕黴素體在其他疾病治療中的可能性。
該團隊告訴媒體，他們最興奮的是把那些已經熟知的藥物，甚至像咖啡因這樣常見的食物成分用出全新的花樣。這些分子本身不是藥，但它們可以成爲精準控制複雜細胞治療的信號開關，因爲這些化合物已被充分研究，因此臨牀應用潛力不可小覷。
參考資料：
相關論文
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2025/sc/d5sc05703e
https://ibt.tamu.edu/centers/translational-cancer-research/zhou-lab/lab-members.html
https://www.sciencedaily.com/releases/2026/02/260227071940.htm
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